临床分类及症状
1.高促性腺激素型男性性腺功能低下症伴不育:
除雄激素抵抗综合征和5α-还原酶缺乏症之外,此类内分泌原因所伴有的男性不育症,都是因为睾丸生精上皮和(或)间质细胞的功能障碍所引起。雄激素抵抗和5α-还原酶缺乏。导致雄激素的生理作用不能充分发挥,临床上还常常表现为隐睾症和两性畸形,这些都是导致男性不育的重要原因。高促性腺激素性性腺功能减退症伴不育症,内分泌治疗方法往往只能通过雄激素替代治疗,促进男性第二性征的发育而获得性生活的能力,提高生活质量,但最终不能解决其自身生精、生育问题。
1.1.Klinefelter综合征、克氏综合征或称曲细精管发育不良综合征
临床上,Klinefelter综合征是最常见的高促性腺激素性性腺功能减退症。其临床表现特征为:质地坚硬的小睾丸,不同程度的男性性成熟障碍,无精子症,青春期明显乳房发育和高血清促性腺激索水平。睾丸体积一般<2ml或睾丸长度<2cm l="" x="" klinefeher="" 47="" xxy="" 46="" xy="" 47="" xxy="">2ml或睾丸长度>2cm,但一般<12ml或睾丸长度<3.5cm,有极个别患者睾丸体积大小正常。能产生一定数量的精子,甚至还有可能具有生育的能力。但这种情况相当少见。Klinefelter综合征的发生率,出生的500名男孩中出现1例患者。
1.2.XX男性综合征,或称性反转综合征
XX男性综合征,某种程度上可以被看成是Klinefelter综合征的变异型。其临床表现与Klinefelter综合征相似:包括质地坚硬的小睾丸,体积<2ml或长度<2cm,常见男性乳房发育,阴茎大小小于或接近正常,无精子生成以及曲细精管玻璃样变。XX男性综合征患者,一般为男性性心理取向。体内也没有女性内生殖器官。平均血清睾酮水平低于正常,雌二醇水平和促性腺激素水平高于正常。XX男性综合征患者的身高低于正常,此与Klinefelter综合征患者的身高高于正常有区别。智力障碍不常发生,但尿道下裂却常见。XX男性综合征患者,缺乏Y染色体却能发育成为男性,其发病机制如下4种解释:
1.2.1.可能核型为嵌合体型,在某些组织中有含Y染色体的细胞系;
1.2.2.某些常染色体基因发生突变。获褥SRY基因的功能;
1.2.3.一种或一些抑制睾丸发育的基因失活或缺失;
1.2.4.出现了Y染色体与X染色悻之间遗传物质的互换。在XX男性综合征患者中,第①和④种机制已经得到了证实。大约有2/3的XX男性患者,X染色体的远端存在有Y染色体的序列。因此,XX男性的发病原因,与sxr小鼠的发病机制相似,Y染色体的关键片断已经转位到X染色体上。另有1/3的XX男性患者,呈Y染色体基因阴性,体内并无SRY基因序列。在临床上,Y染色体基因阴性的XX男性患者更易发生外生殖器两性畸形;而Y染色体基因阳性XX男性患者,则与Klinefelter综合征患者临床表现相近。发生转位的Y染色体基因片断,可相当的短小,可小到仅含SRY基因本身。用Southern印迹和多聚酶链反应(PCR)研究方法,国外一组对10例XX男性患者的研究发现,6例患者的X染色体远端有SRY基因,1例为含有1%正常细胞的嵌合体型,其余3例为Y染色体基因序列阴性。该研究结果表明,XX男性综合征是一组异质性疾病。对其治疗方法与Klinefelter综合征相似。
1.3.雄激素抵抗综合征(androngen restencesyndrome)
完全性的雄激素抵抗综合征,也称为睾丸女性化综合征(testicular feminization syndrome)。这类患者可以表现出不同程度的男性假两性畸形,甚至是完全的女性化外观,仅仅缺乏正常成年女性的阴毛。青春期后表现为原发性闭经,有良好的乳房发育,盆腔内无女性的子宫及附件;雄激素受体部分缺乏患者,外生殖器表型基本接近正常男性外观,这类患者也称为Reifenstein综合征。(详见性别分化异常疾病)
1.4.5α-还原酶缺乏症
人体存在两种5α-还原酶的同工酶,即5α-还原酶1型和2型。在人体内其主要生理作用,尤其是在男性外生殖器的性分化和前列腺发育过程中起决定性作用的,使5α-还原酶2型。5α-还原酶2型同工酶活性异常,临床上表现为一种男性假两性畸形。
5α-还原酶缺乏症的临床表现特征为出生时外生殖器不同程度的女性化表型,有双侧睾丸但往往为隐睾,剖腹探查发现有正常男性化的Woffian管结构终止于盲端阴道以及前列腺不发育,青春期可表现出一定的男性化。与雄激素抵抗综合症不同,5α-还原酶缺乏症一般无乳腺发育现象。血睾酮水乎正常,LH水平正常或轻度升高。血二氢睾酮水平明显降低,睾酮/二氢睾酮比值>35,而正常情况下仅为10左右。(详见性别分化异常疾病)
1.5.生精细胞发育不良,或称惟支持细胞综合征(sertoli-cell-only syndrome)
目前,对生精细胞发育不良所致睾丸损害的机制了解并不太多。生精细胞发育不良是一种组织学诊断,可由多种原因所致。某些情况之下,单基因的缺失就可导致本病。另一些情况之下,典型组织学和临床表现的本病患者有病毒性睾丸炎、隐睾、乙醇中毒或雄激素抵抗的病史。其睾丸组织活检的特征,是完全缺乏生精细胞上皮。临床表现包括无精子症,男性化正常,无男性乳房增生,睾丸体积正常或偏小,以及染色体核型分析为正常的46.XY核型。血清睾酮和LH水平一般正常,而FSH水平明显升高。大约有1/10~1/3的无精子症男性不育患者,可能有本病所致。
生精细胞发育不良的发病机制十分复杂。研究发现,Y染色体上除了有决定睾丸发育的SRY基因之外,尚还有其他的基因存在,并对精子生成起重要的调节作用。现在已经发现Y染色体上有无精子因子(azoospermia factor,AZF),并且定位于Yqll.23。据估计,大约有18%的无精子症男性(也包括某些严重的少精子症患者),存在有AZF基因的微小缺失。这类基因微小缺失患者的睾丸组织学特性,是从生精细胞发育不良到精子成熟停止。血清FSH水平升高。通过位置克隆的方法,有2个AZF的候选基因已被确定。其一,是一个基因家族,称为位于Y染色体RNA图案识别(Y-located RNA recognition mo-tIf,YRRM)基因。YRRM基因属于一个大的基因家族,指导RNA结合蛋白的合成。YRRM基因在生精细胞中表达,由于该家族有多个基因存在,因此,对于确定某一个基因的确切作用还有一定困难。其二,是一种被称为DZA(deleted for azoosperlmia)的基因。DZA基因指导一种睾丸特异性的RNA图案识别蛋白的合成。国外一项对89例无精子症男性患者的研究,其中有12例存在Yq片段的缺失,而该段中含有DAZ基因,因此判定DAZ基因可能是AZF基因的候选基因,但也不能排除DAZ仅起YRRM的作用。
男性无精子症,往往伴随着睾丸生精功能低下、生精停滞的组织学改变。否则,就是因为输精管堵塞,此时睾丸生精上皮正常。国外报道,存在家族性的生精功能低下和精子成熟停滞的男性不育症。其中一个家族的遗传方式为X连锁遗传。另一些家族的遗传方式却为常染色体隐性遗传。由于精母细胞的变性,减数分裂时染色质不出现联合和交叉,因此,上述2种造传性男性不育症和散发性不育症患者,均存在减数分裂异常。大多数存在减数分裂异常的男性不育症患者,没有家族遗传史。其导致男性不育症的确切病因不明。
2.低促性腺激素型男性性腺功能减退症伴不育:
下丘脑-垂体先天性或获得性疾病,导致垂体促性腺激素分泌减少,进而睾丸分泌雄激素量下降以及出现精子生成障碍。下丘脑-垂体功能低下,可以是仪表现为选择性促性腺激素分泌减少,也可以是同时有多种垂体激素缺乏,促性腺激素减少只是其中的一种。因此,垂体卒中、感染、垂体腺瘤压迫、垂体的转移瘤或鞍上肿瘤以及垂体肉芽组织浸润等损害,均能导致全垂体功能低下,进而出现继发性睾丸功能减退症。其他内分泌激素水平的异常,也能够通过影响下丘脑-垂体-睾丸轴的功能,出现不同程度的低促性腺激素性性腺功能减退症和生精障碍。因为,内分泌系统是一个有广泛联系的、相互制约的、平衡的网络。低促性腺激素性男性性腺功能减退症所伴有的不育症,与高促性腺激素性男性性腺功能减退症所伴的不育症不同,可通过补充促性腺激素治疗,或用LHRH模拟正常男性的脉冲性释放促进睾丸雄激素的分泌和精子的生成而解决不育的问题。
2.1.Kallmann综合征
Kallmann综合征可通过家族遗传和散在发病的方式患病。其确切发病率尚不清楚。一些医学中心认为,引起男性性腺功能减退症的内分泌病因中,Kallmann综合征的发病率仅次于Klinefelter综合征,是第二常见原因。作者所在的北京协和医院内分泌性腺门诊的情形,大致也是如此,占整个男性性腺功能减退症发病人数的35%左右。该综合征最早由Kallmann医生报道,是一组男性性腺功能减退,伴嗅觉减退的家族遗传性疾病。目前,Kallmann综合征所定义的范围巳经扩展,包括有和没有嗅觉减退,散在发病和家族遗传的低促性腺激素性男性性腺功能减退症患者。此类患者,偶尔可因小阴茎和(或)隐睾在儿童期被诊断。通常无尿道下裂畸形。由于阴茎的长大主要发生在妊娠的后2/3时期,因此,说明垂体促性腺激素对妊娠后期男性胎儿睾酮产生具有重要的调节作用,同时也说明妊娠的前/3时期,男性胎儿的睾酮分泌可不需要垂体促性腺激素的作用。儿童期,其生长发育正常,但骨龄往往滞后。
大多数的患者因无青春发育而得到确诊。家族遗传起病的患者病情往往较重,并可表现出面中线发育异常如唇裂和腭裂,以及其他的垂体激素分泌异常。与此相反,有一部分患者病情相对较轻,仅有部分性LH和(或)FSH分泌缺乏。过去,这类患者被划归可育性类宦官综合征(fertile eunuch syndrome),而且临床上与体质性青春发育延迟很难鉴别。无论是散在发病,还是家族遗传性、孤立性促性腺激素缺乏,女性较少发病。一旦发病,往往表现为原发闭经,性征幼稚并伴有嗅觉丧失。
Kallmann综合征的遗传方式,可为X染色体连锁遗传和主要为男性发病的常染色体遗传。由于有些以常染色体隐性方式遗传的家族性遗传的患者,还伴有面中线的发育异常,因此,推测本综合征有一种以上的基因同时发生突变。定位于X染色体上的DAX-1基因突变,出现X连锁的先天性肾上腺皮质增生和性腺功能减退症。由于一半以上的患者无家族遗传史,说明新的基因突变还在不断发生。大多数患者的主要病变部位位于下丘脑,用LHRH短暂治疗后,大约一半经治疗的患者其血清LH和FSH水平增加;经过5d以上的治疗。大多数经治疗患者血清促性腺激素水平上升到正常水平范围。而垂体功能低下患者,则无此反应。促性腺激素缺乏越严重,用LHRH治疗使之恢复正常水平范围所需要的时间就趣长。
国外学者认为,Kallmann综合征患者主要是LHRH脉冲释放缺陷,导致了包括LH分泌完全缺乏,LH分泌的振幅和频率缺陷,以及所分泌的促性腺激素的生物活性发生变化。因此,目前所称的Kallmann综合征应该包含典型的Kallmann综合征,可育性类宦官综合征,和一些只有轻微缺陷的患者。其发病机制是调节LHRH分泌的神经元出现功能障碍。分秘LHRH的神经元源于胚胎时期的嗅板,随后与嗅神经元一道向大脑内迁徙。Kallmann综合征患者,则出现迁徙过程受阻,于是表现为分泌LHRH的神经元缺乏,嗅球发育不良,嗅觉障碍。X连锁遗传的Kallmann综合征患者的基因已定位于Xp23.3,并已被克隆。该基因指导合成一种与神经细胞黏附分子有同源性的蛋白质。对19例X连锁遗传的Kallmann综合征进行研究。其中有9名患者检测到在该基因克隆序列的各不相同的点突变位点。
若同时存在嗅觉障碍、面中线发育异常、阳性隶族遗传史,婴儿小阴茎或成人男性化不足,则诊断相对容易。伴有失嗅或嗅觉功能低下的患者。可行间脑的MRI检查。无面中线发育异常、嗅觉正常和无阳性家族遗传史的年龄较大的患者,在排除了垂体瘤的可能之后,先用LHRH治疗一周,再行LHRH刺激试验,若出现阳性反应则可作出诊断。但这种方法因较繁琐,临床实践中较少采用。处于预期青春发育年龄的患者,与体质性青春发育延迟的鉴别诊断需要长时间的随诊观察。
对Kallmann综合征的治疗,可归纳为3种方法。①雄激素替代治疗以促进男性化;②促性腺激素治疗以同时促进雄激素分泌,睾丸长大,男性化和生育;③以脉冲的方式用泵注射LHRH,促进垂体促性腺激素的脉冲性分泌,再间接促进雄激素分泌,睾丸长大,男性化和生育。处于婴幼儿期的小阴茎患者,可短期给予小剂量的睾酮制剂,促进阴茎长大到同龄正常人的范围。年龄较小的儿童患者。可服用安特尔(andri-ol)40mg,2~31d,疗程一般不超过3个月。一般不会影响患者的线性生长速度,也不会引起明显的男性化作用。年龄较大的儿童或成年人,类似于治疗其他类型的男性性腺功能减退症,可肌内注射长效酯类睾酮制剂。也于治疗其他类型的男性性腺功能减退症一样,睾酮替代治疗开始的时间越是接近正常青春期启动时间,治疗所致的促进正常男性化的效果也就越佳。长期应用HCG治疗,可使睾酮上升到正常男性水平的范围。但青春期前就以发病的严重的低促性腺激素性性腺功能减退症患者,要诱导生育,除了应用HCG之外,还需要加用FSH制剂,以前从绝经后妇女的尿中提取,现在可以通过基因重组工程进行人工合成,且纯度更高。既往雄激素治疗史,一般不影响以后的促性腺激素的治疗效果。治疗开始前初始的睾丸体积大小,对促性腺激素的治疗效果有较大影响;睾丸初始体积<4ml,则治疗效果较差。当获得正常的精子计数之后,可单用HCG维持。极少数情况下,单用睾酮也能雏持。偶尔,部分性低促性腺激素性性腺功能减退症患者,单用睾酮治疗就能促进精子生成。低促性腺激素性性腺功能减退症患者,以脉冲的方式用LHRH长期治疗。血睾酮水平可上升到正常范围,LH以正常的脉冲样方式分泌,血LH和FSH水平正常,大部分经治疗的患者,射出的精液中有成熟的精子。精子生成诱导成功之后,可改用LHRH鼻喷加以维持。
2.2.高泌乳素血症
由垂体微腺瘤或大腺瘤所致的高泌乳素血症,可引起继发性的睾丸功能减退症。泌乳素可由垂体瘤直接分泌,或者因大腺瘤压迫阻断了正常情况下抑制垂体泌乳素分泌的通路使垂体大量分泌泌乳素,从而造成高泌乳素血症。高泌乳素血症本身就能抑制下丘脑LHRH的分泌,此外,垂体瘤可直接压迫和破坏垂体的促性腺激素细胞,两方面的原因单独或联合导致继发性的睾丸功能减退症。高泌乳素血症可导致男性化减退,性欲低下,阴茎勃起功能障碍和不育。无功能大腺瘤患者,常常因视力下降、视野缺损或复视,甚至出现了垂体卒中和剧烈头痛而初次就诊。对高泌乳血症患者进行LHRH刺激试验,大多数患者表现为正常的LH水平升高的反应。微腺瘤患者,口服小剂量的溴隐亭,就可使血清LH水平下降到正常,随之睾酮水平上升。高泌乳素血症所致的勃起功能障碍,不能完全用雄激素水平降低的愿因来加以解释。因为,补充睾酮并不能改善勃起功能。相反,用口服溴隐亭治疗,将血清泌乳素水平抑制到正常,则勃起功能随之恢复。大腺瘤患者手术后,泌乳素水平往往不能完全恢复正常,但对溴隐亭治疗反应良好。
2.3.Prader-Will综合征
Prader-Wili综合征,是一组包括肥胖,矮身材,智力低下以及肌张力低下征群的疾病。其发病原因是父亲或母亲15号染色体出现双体,或丢失。
2.4.其他内分泌激素异常
获得性促性腺激素缺乏,可由下丘脑或垂体的病变之外的原因所致。比如,患库欣综合征时,高皮质醇血症可不依赖于垂体腺瘤对垂体组织的压迫,直接抑制LH的分泌。与其他类型的继发性睾丸功能减退症相似,这类男性患者血清LH水平只是偶尔减低,一般处于正常范围。然而相对于低水平的睾酮来说,LH的分泌仍有不足。如垂体功能正常,则LH水平将会明显升高。即使是垂体腺瘤所致的库欣综合征,低促性腙激素性性腺功能减退症的发生也是继发于高皮质醇血症,因为,只要切除双侧肾上腺皮质或用米托坦(mitotane)阻碍皮质醇的合成,睾酮水平就可恢复正常。长期口服大量的糖皮质激素,可通过抑制LHRH的分泌使睾酮水平继发降低。
3.混合性性腺功能减退症伴不育:
特发性的血色病(idiopathic hemochromatosis),因铁在垂体和睾丸组织内沉积,约半数患者有性腺功能减退症。睾丸功能低下部分原因是肝脏病变,但最主要的原因还是因为垂体功能低下所致的低促性腺激素性性腺功能减退症。因为,该病患者垂体LH对LHRH刺激反应欠佳,用HCG治疗可使血清睾酮水平恢复正常。然而,偶尔有男性血色病患者,其血清睾酮水平偏低,LH水平升高,表明睾丸受到原发性损害。因反复输血所致机体铁负荷增加,对垂体-睾丸轴产生相似于特发性血色病的影响。
此外,还有一些情况下血清睾酮水平降低而LH水平正常。其发生机制不明。男性明显的肥胖患者,TeBG水平降低,总睾酮和生物活性睾酮水平亦降低。减肥恢复正常体重,则上述激素水平异常也随之恢复。体质指数(body mass index,BM1)>40的男性患者,血游离睾酮水平、LH水平以及LH脉冲的振幅下降,表明下丘脑-垂体功能异常。肥胖所致的皮克威克综合征(Pickwickian syndrome),可使睾酮水平下降。
老年男性,常同时伴有垂体和睾丸功能减退。通过对意外死亡的健康老年男性尸检发现,睾丸间质细胞数量减少,垂体有癜痕组织及纤维化,生精上皮生精能力下降。血睾酮水平比年轻时明显下降,但LH水平仅轻度升高。既往对睾酮水平与年龄关系的研究,是采用横向研究方法。由于方法学不同以及睾酮水平明显的个体差异,使得到的结果及不一致甚至结论完全相反。后来,通过对同一组健康男性长达10余年的跟踪研究,发现随着年龄的增长,雄激素水平以1%的速度逐年下降,生精功能也随雄激素水平降低而下降。但是,与女性不同,部分男性的生育能力可相伴终身。