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原发性硬化性胆管炎

• 英文名称

• 俗称

• 就诊科室:内科,外科,消化内科,肛肠外科

• 常见症状:黄疸,右上腹痛,皮肤瘙痒

• 传染性:不会传染

• 患病部位:腹部

• 遗传性:不会遗传

• 易感人群:所有人

• 相关疾病

感染途径

• 遗传因素

  原发性硬化性胆管炎不是遗传病,但是小部分患者的发病可能与遗传有关。有家族史的家庭成员,发生的比率比没有家族史的要高些,说明原发性硬化性胆管炎的发病与遗传有一定关系,但是无明确的对应关系。具体病因如下:

  原发性硬化性胆管炎在家族成员集中发病现象与HLA密切相关的事实提示遗传因素在原发性硬化性胆管炎发病中的重要作用。原发性硬化性胆管炎病因至今未明,感染因素是较早观点之一。原发性硬化性胆管炎和IBD密切相关,炎症性肠病作为潜在致病因素早已引起注意。尚无直接证据证明IBD是原发性硬化性胆管炎直接病因,最合理解释是两种不同器官对共同病因的病理生理反应差异。严格意义上讲胆管缺血所致硬化性胆管炎不属原发性硬化性胆管炎范畴。虽然各种致病因子都可能在原发性硬化性胆管炎发病机制中发挥作用,但不同阶段可能有一种或多种因素发挥主要作用。除此之外还有一个是免疫因素。

• 环境因素

  原发性硬化性胆管炎不是传染病,不会传染给其他人。传染病是指传染源(人或是其他寄主)携带病原体,通过传播途径感染易感者的疾病。原发性硬化性胆管炎是非感染性疾病,无传染源存在,自然没有传染之说。具体病因如下:

  原发性硬化性胆管炎在家族成员集中发病现象与HLA密切相关的事实提示遗传因素在原发性硬化性胆管炎发病中的重要作用。原发性硬化性胆管炎病因至今未明,感染因素是较早观点之一。原发性硬化性胆管炎和IBD密切相关,炎症性肠病作为潜在致病因素早已引起注意。尚无直接证据证明IBD是原发性硬化性胆管炎直接病因,最合理解释是两种不同器官对共同病因的病理生理反应差异。严格意义上讲胆管缺血所致硬化性胆管炎不属原发性硬化性胆管炎范畴。虽然各种致病因子都可能在原发性硬化性胆管炎发病机制中发挥作用,但不同阶段可能有一种或多种因素发挥主要作用。除此之外还有一个是免疫因素。

症状

• 黄疸,右上腹痛,皮肤瘙痒

   原发性硬化性胆管炎的临床表现:

   主要表现为黄疸,呈进行性缓慢发展过程,黄疸可以在一定范围内波动、起伏,伴有皮肤瘙痒、消瘦和精神欠佳。一般无上腹绞痛史,仅有上腹饱胀不适感,有时起病之初也可表现为急性腹痛,伴有间歇性不规则的发热等胆管炎的症状,急性胆管炎可反复发作。后期可出现肝硬化、门静脉高压症的表现。

检查指标及确诊

• 检查指标

  1.诊断:

  1.1.诊断要点:

  1.1.1.病史:男性多见,发病年龄为30~50岁,常伴有溃疡性结肠炎、胰腺炎、糖尿病,少见的有慢性纤维性甲状腺炎(Riedel thyroiditis)、克罗恩病(Crohn's disease)或腹膜后纤维化等。

  1.1.2.体征:早期可无明显体征,随病情进展,可出现进行性加重的黄疸及肝、脾肿大和腹水。有时因脾肿大伴有慢性溶血性贫血,晚期病人常有重度黄疸、严重肝功能损害和胆汁性肝硬化、门静脉高压的表现。

  1.2.辅助检查:

  1.2.1.实验室检查:血白细胞检查可见淋巴细胞和嗜酸粒细胞增多,血清总胆红素和结合胆红素明显升高,AIP和GGT增高,血胆汁酸增多,血清转氨酶仅有轻度升高,血免疫球蛋白则高于正常,成年患者以IgM为主,但儿童患者却多为IgG升高。大约有60%~80%的患者表达HLA-B8(对照为25%),70%~75%表达HLA-DR3(对照为19%)。该病患者相当比例并发溃疡性结肠炎(约60%),呈进行性病变,这些病例都可检出抗结肠抗体,若单纯溃疡性结肠炎,该抗体的阳性率只有17%;大约有84%的患者PANCA阳性,且滴度很高,它可能与疾病的活动有关。患者CIC、C3、C4、肝脏酶谱和胆红素一般都增高,平滑肌抗体可阳性。

  1.2.2.影像学检查:ERCP和MRCP常可显示胆管普遍性或节段性狭窄,或节段性多处狭窄,呈铅笔芯状、串珠状狭窄或枯枝样改变,病变多发,而胆管黏膜表面光滑,可表现为:

  受累的胆管管腔变狭窄,但表面平滑,其范围可以是弥漫性地遍及全部肝内、外胆管;或局限性于肝总管上段及左、右肝管的开口处;或是节段性的,如在肝外胆管或某一侧的肝管;有时狭窄部亦可以是多节段性的,分布在肝内、外胆管。

  肝内胆管分支减少,肝内胆管僵直,呈枯树枝样改变。

  有时肝内胆管呈串珠状,表示胆管匀称性的受累。

  狭窄部上方,有时可见胆管扩张,甚至呈囊状扩张,内有胆色素性结石。

  从胆道造影上,原发性硬化性胆管炎的局限性或节段性类型很难同胆管癌区别。

  经皮肤肝穿刺胆管造影(PTC)可以帮助诊断;若肝内胆管亦有硬化性改变或属于弥漫性的原发性硬化性胆管炎,肝内胆管不扩张,PTC难以成功。

  1.2.3.病理检查:诊断困难时可考虑肝组组织穿刺活检,可见到汇管区内炎性细胞浸润,主要为淋巴细胞,少有多核细胞,偶见巨噬细胞和嗜酸粒细胞。肝脏内小片点状坏死、纤维组织形成,小胆管数量减少,胆管壁及其周围可见慢性炎性细胞浸润及纤维组织增生、胆管上皮细胞变为多形性细胞并渐趋消失,基底膜裂变增厚,胆管腔渐狭窄闭塞。但需注意与胆管癌相鉴别,手术中行冰冻切片时,有时很难与硬化型胆管癌区别。有少数病人在手术时原诊断为硬化性胆管炎,但术后石蜡病理切片证实为胆管癌。

  1.2.4.原发性硬化性胆管炎的诊断标准尚不够统一,常用的标准包括以下几项:

  肝外胆管普遍缩窄,但胆管的外径并不缩小,壁厚、腔小、质硬。

  胆道造影显示胆管呈普遍性狭窄,内径约2~3mm。

  胆总管壁呈慢性炎症改变。

  肝脏门脉区周围淋巴细胞浸润。

  无以往胆道手术史。

  肝外胆管无结石。

  经过2年以上的随访,证实不是硬化性胆管癌。

  1.2.5.Myens标准:

  间断或持续性黄疸。

  血清胆红素、AIP、GGT升高,可伴有ALT、AST的升高。

  胆道造影显示肝内外胆管呈串珠样狭窄或枯枝样改变。

  无胆道结石。

  无胆道手术史,无胆道先天异常。

  排除胆管癌、原发性胆汁性肝硬化等疾病。

  2.鉴别诊断:

  2.1.继发性硬化性胆管炎:

  2.1.1.胆管手术:术中损伤胆管可引起胆管进行性纤维化性狭窄,产生黄疸或胆管炎。

  2.1.2.胆总管结石:常伴发黄疸、细菌感染和胆管炎。但有结石存在是其特征。

  2.1.3.复发性细菌性胆管炎:常伴胆管结石的反复发作,例如患溶血性病的病人。

  2.1.4.AIDS相关性胆管病(AIDS-related cholangiopathy)

  2.1.5.组织细胞增生症X(Histiocytosis X):一组非感染或脂质代谢障碍引起的特发性组织细胞增生症。可引起继发性硬化性胆管炎。

  2.1.6.缺血性胆管硬化:胆管因局部缺血性损伤(ischemic lesions)所致。

  2.1.7.先天性胆管异常:可并发继发性硬化性胆管炎。

  2.2.非特异性胆管炎性损伤:包括与炎症性肠病有关的胆管周围炎(pericholangitis)。本病无胆管消失的损伤现象,且预后良好,以此同PSC鉴别。

  2.3.硬化性胆管癌:20%~30%PSC可合并胆管癌,而胆管癌也常引起继发性胆管炎,故两者鉴别比较困难。重要的手段是通过胆道镜深部活检,或切开胆总管用条匙刮取黏膜组织冰冻切片,或胆管周围淋巴结活检,有助鉴别。

  2.4.胆管毒性药剂的使用:某些易损伤胆管药剂,可引起相应酌病变应与PSC鉴别。如抗癌剂与5-氟脱氧尿苷(floxuridine)、甲醛溶液(formalin)、噻苯达唑(thiabendazole)等。

  2.5.原发性胆汁性肝硬化(PBC):女性好发,AMA阳性率高。ERCP肝外胆管狭窄呈刀削状而非念珠状;肝活检汇管区有肉芽肿而不见胆管周围纤维化洋葱皮样损害等,可与PSC鉴别。

  2.6.自身免疫性肝炎(AIH):PSC主要侵害胆管系统,AIH主要侵害肝实质。两者在临床表现、实验室检查各具特点,特别是通过组织学检查和ERCP鉴别应无困难。问题是,有时两者可能共存或重叠发病,此时鉴别确有困难。通常是,AIH时ALT增高程度远比ALP增高显著,PSC时则ALP升高明显,ALT仅轻度或中度升高。目前国外学者认为,对可疑AIH病人,如果经胆管组织学或胆管造影检查,证实胆管有异常变化者,不能轻易诊断为AIH。

治疗

• 一般治疗

  1.原发性硬化性胆管炎的治疗概要:

  原发性硬化性胆管炎通过注射阿片类拮抗剂可以缓解瘙痒。口服补充相应的维生素可调节脂溶性维生素的水平。治疗药物有25-羟基维生素钙剂、密钙息等。目前各种免疫抑制剂、抗炎制剂和抗纤维化制剂均已用于治疗PSC。常用的有胆管切开取石、扩探及T形管或U形管引流术。对于晚期病人肝移植治疗。

  2.原发性硬化性胆管炎的详细治疗:

  原发性硬化性胆管炎的治疗:

  2.1.对症治疗

  2.1.1.瘙痒 瘙痒是PSC的常见症状之一,可在夜间加重,也可因气候炎热及高脂饮食而加重。目前引起瘙痒的机制尚不清楚。最近研究提示瘙痒也许由阿片样受体介导所致.而并非由于胆酸在皮肤内滞留引起。故通过注射阿片类拮抗剂可以缓解瘙痒。另外,只要有足量的胆汁引流,消胆胺对多数病人是有效的。消胆胺的常用剂量为4g,每日分3次口服。消胆胺对瘙痒的缓解需在用药2~4天后。盐酸降胆宁是另一类胺类树脂,与消胆胺同样有效,可用于对消胆胺不能耐受的病人。抗组胺类药,如果在睡前服用对轻度瘙痒偶有帮助。对于一些对消胆胺无效的病人,可试用利福平、纳络酮、甲基睾酮、苯巴比妥等。

  2.1.2.脂肪泻和维生素缺乏 在PSC病程中,脂肪泻和脂溶性维生素缺乏可以出现较晚。黄疸病人脂肪吸收不良通常与小肠中胆酸的分泌下降有关。其他原因有胰液分泌不足和腹腔疾瘸,这两者均与PSC有关。在进展期PSC病人中维生素缺乏达82%,而维生素D和E缺乏的发生率约为40%~50%。但临床上非常重要的维生素K缺乏很少发生,除非是因慢性黄疽长期服用消胆胺的病人。口服补充相应的维生素可调节脂溶性维生素的水平。

  2.1.3.代谢性骨病正如原发性胆汁性肝硬化病人,骨病是由于骨质疏松引起的而并非骨质软化。在PSC病人或其他慢性胆汁淤积性肝病中,骨质疏松的发病机制尚不清楚。骨质疏松与维生素D缺乏无关。因血浆中的维生素D浓度常常是正常的。但这也许与淤胆性肝病病人血浆中存在骨干细胞抑制剂有关。对于骨质疏松尚无切宴有效的处理措施,推荐的治疗药物有25-羟基维生素钙剂、密钙息等。

  2.2.药物治疗

  目前各种免疫抑制剂、抗炎制剂和抗纤维化制剂均已用于治疗PSC。不过没有一个药物显示对此病的自然进程有所改善。由于PSC的病程_不可预测及疾病表现出严重程度差异很大,因此对本病的治疗进行准确的评估受到限制。

  2.2.1.熊去氧胆酸 熊去氧胆酸(UDCA)已被广泛用于治疗PSC。该药可使病人血浆胆汁酸浓度增加2~3倍。它可使胆汁和尿中的胆汁酸排泄增加,同时增加胆汁流量。体外研究显示UDCA有稳定细胞膜的作用。少数小规横研究报道UDCA能改善病人的症状和肝功生化检测结果。有资料证明,UDCA可显著改善某些生化检测指标,如碱性磷酸酶和转氨酶,但UDCA在病死率、肝硬化进程、组织学加重等方面无效。在评价UDCA的有效性方面,选择PSC早期病人进行长时间的随机性实验研究非常重要。有报道表明,大剂量UDCA(每日25~30mg/kg)治疗PSC 1年可使病人生化指标和Mayo危险计分改善。因此,大剂量的UDCA治疗是有希望的,但尚需要更多的随机临床研究依据。

  2.2.2.皮质激素理论上讲.皮质激素具有利胆、减轻炎症反应、抑制免疫的作用,它能抑制胆管炎症、延缓胆管纤维化和肝硬化的进程。但目前关于长期使用激素在控制PSC发展中的作用,尚无一致意见。更多的研究结果认为,激素没有直接改变PSC组织病理学的证据,长期使用激素并不能阻止PSC的发展。另外,皮质激素可促进骨质疏松的发生和进展,增加自发性骨折的发生。不过也有报道支持应用皮质激素,他们在PSC病人应用皮质激素后发现。病人血检测指标和肝组织学有所改善。目前缺乏对PSC确切的治疗作用及治疗后的组织病理学改变有关的严格对照研究。

  2.2.3.D-青霉胺胆汁淤积往往导致肝内铜含量的升高,青霉胺有促进铜排泄的作用。能降低肝内铜的含量,使尿铜排泄量增强.但它在抑制PSC病情进展和延长病人生存期方面没有作用。有学者根据在PSC病人中观察到有肝铜离子浓度升高,对70例病人D-青霉胺治疗36个月的随访结果进行评估。D-青霉胺产生了预期的尿铜症,但其对症状、生化指标、肝组织细胞学、疾病的进展或病人生存均无有益的治疗结罘。而且21%的病人产生了D-青霉胺的副作用。

  2.2.4.环孢素Wiesner等对34例病人环孢素治疗结果进行了评估。其中22例病人接受环孢素.12例病人接受安慰剂治疗。环孢素的每日平均用量为3.1mg/kg.同时在30例病人中进行反复肝活检。治疗2年后显示,此药对瘙痒、疲劳、肝功生化检测及病人的生存期等均无效果。服用安慰剂组10例病人有9例病人组织学检查加重,相比之下环孢素药物组的20例病人中有11例出现组织学检查加重。

  2.2.5.FK506 FK506是常用于阻止移植受体排斥反应的一种大环内酯类抗生素。在10例病人1年随访研究中,有学者对此药做了评估。一年后病人的血清胆红素中数下降了75%,碱性磷酸酶下降了70%,转氨酶下降了83%。FK506血药水平应维持在0.6~1.0mg/mL之间。此药无毒副作用方面的报道。由于时间短,实验没有进行性对照控制。因此目前对此药治疗PSC的效果尚无法评价。

  2.3.内镜治疗

  内镜治疗包括经十二指肠镜切开Oddi’s括约肌、探条或气囊管扩张胆管狭窄、胆管取石、冲洗或引流、狭窄处放置内支架等措施。在PSC病人中约有20%发生明显的肝外胆道狭窄。不少研究报道应用内镜球囊扩张或胆道放置支架支撑引流可成功治疗显著胆道狭窄。内镜治疗与胆管炎的发作间期减少、胆道造影表现缓解及生化指标改善有关。其有效性因无随机对照试验而无法评估,但大量的事例证明,这是缓解主要胆管狭窄所致黄疸和感染的有效方法。但内镜治疗对高位胆管狭窄无多大作用。由于仅行胆管扩张、冲洗或引流,引起再狭窄机会多,故近年来多采用扩探胆管加内支架治疗。但长期置内支架易沉淀胆泥,致管腔逐渐变小、堵塞,从而再次引发黄疸或/和胆管炎,这是内支架尚需研究的课题。目前主张一般放置内支架3个月左右需取除或更换。

  2.4.手术治疗

  常用的有胆管切开取石、扩探及T形管或U形管引流术;狭窄切除或未切除豹胆一肠吻舍术;缓解门脉高压的各种术式等。手术疗法仍是缓解主要胆管梗阻和感染及制止门脉高压所致消化道出血的有力举措,但弊端较多:①难于解除肝胆管广泛高位狭窄及其感染并发症;②术后感染等并发症较未手术者高。尤其在胆肠吻合和U形管引流术后,复发性胆管炎更常见;③手术还将影响肝移植手术操作及术后疗效。病人经受常规性手术愈复杂或次数愈多,肝移植手术愈困难及疗效愈差。故目前多主张采用内镜治疗胆管梗阻和感染,尽可能避免常规外科手术,以便为肝移植术创造有利条件。外科的治疗目的是引流胆汁、胆管减压以减轻肝损害,手术方式的选择应个体化。

  2.4.1.手术时应行术中胆道造影,可进一步明确肝内、外胆道病变范围和程度,对手术方式的选择有所帮助。对手术中取到的胆管内感染胆汁,宜行需氧及厌氧菌培养,便手术后抗生素的选择,需要注意的是,术中探查胆道时,需做胆管壁和肝活检,以免漏诊硬化性胆管癌和其他肝脏疾患。

  2.4.2.对局限性狭窄者可行狭窄段胆管切除、胆肠吻合术,胆管的硬化性节段可能发生在肝外胆管,如肝总管及胆总管狭窄,或发生在左、右肝管与肝总管汇合处的狭窄,此种情况下,肝内胆管可能呈扩张,应早期行肝门部胆管与空肠Roux-en-Y吻合,以减少胆管梗阻对肝脏的损害。对弥漫性狭窄者,可置“U”;形管引流。引流臂可自胆管切口或肝面引出。引流管最好留置1年以上,也有入主张长期留置,甚至终生保留。有时,肝外胆管太细,置管引流也会发生困难和失败。部分学者也提出,对于弥漫性胆管狭窄的病人,其左、右肝管汇合部处的狭窄一般更为显著,因此,可以将硬化、狭窄的肝外胆管及左、右肝管分叉部切除,逐步器械扩张左、右肝管,行肝胆管-空肠吻合,并通过左、右肝管长期放置“T”;形硅橡胶引流管,配合内科治疗,有时也可收到较好的效果。

  2.4.3.一般认为,如病人经内科药物治疗后好转或已发展有胆汁性肝硬化者,不宜做手术治疗,但对于持续性黄疸合并胆汁性肝硬化时,可选用肝移植术。

  2.4.4.经内镜或经皮肝穿刺途径做插管和胆道气囊扩张术,但成功率不高。

  2.5.肝移植

  对于晚期病人肝移植治疗是唯一有效的手段,在发达国家已确定原位肝移植(OLT)是治疗晚期PSC较理想的方法。手术成功率高,疗效满意,许多移植中心已将PSC列为最佳移植对象之一。特别是近年来随着外科治疗技术进步和器官保存液的改进,以及更安全有效的免疫抑制剂的应用,使肝移植的成功率明显提高,5年生存率已超过85%。

  然而,肝移植治疗PSC其手术时机直接影响着手术效果。目前被普遍接受的PSC行肝移植的指征包括:肝功能衰竭、顽固性腹水、曾经发生过无法控制的食管静脉曲张破裂出血、反复发作的细菌性腹膜炎、肝性脑病等。但是这些病人往往一般状况已很差,有的甚至需要呼吸机、血透机等维持生命,如不尽快行肝移植治疗则病人很快死亡。近年来越来越多的证据表明,肝移植术后病人的近期生存率与术前病人一般状况显著相关。因此,目前多数学者认为PSC病人应尽早肝移植,在病人全身情况良好、肝功能基本正常时手术,可明显喊少术中出血、降低术中死亡率、提高术后生存率。

用药

口服补充相应的维生素可调节脂溶性维生素的水平。治疗药物有25-羟基维生素钙剂、密钙息等。目前各种免疫抑制剂、抗炎制剂和抗纤维化制剂均已用于治疗PSC。

饮食

• 饮食保健

  饮食清淡、易消化、低盐低脂,多食新鲜蔬菜水果,少食高胆固醇食物,忌食生冷、辛辣、厚腻之品。